Genetik
Neben den Umwelteinflüssen spielen sicher familiäre und genetische Faktoren eine Rolle bei der Entstehung der Hypospadie. So sind sie bei Söhnen von Vätern mit Hypospadie häufiger. Brüder weisen ebenfalls ein erhöhtes Risiko auf. Es sind jedoch zumeist multifaktorielle Ursachen, die selten monogenetisch bedingt sind, obwohl die Hypospadie regelmäßig in chromosomalen Syndromen (Mosaik-Turner 45X0 / 46XY) oder in klinischen Syndromen (Noonan, VACTERL, CHARGE, Smith-Lemli-Opitz, etc.) zu finden ist.
(Grafik aus: Genetic and Molecular Aspects of Hypospadias. Utsch B. Albers N. Ludwig M. Eur J Pediatr Surg 2004 14:297-302)
Embryologie
Die Ausbildung der äußeren männlichen Geschlechtsorgane ist ein komplexer Vorgang, der genetisch programiert abläuft, Zelldifferenzierung und Gewebsumwandlung bedarf und hormonell und enzymatisch gesteuert ist. Das männliche Geschlecht ist über den Chromosomensatz 46 XY angelegt. Der Embryo ist ein potenziell bisexueller Organismus mit der prinzipiellen Fähigkeit zur weiblichen und männlichen Differenzierung. Fetale Kastrationsversuche von JOST haben dies gezeigt. Das Y-Chromosom mit dem testis determining factor (TDF) in der SRY-Region (sex determining region of Y) definiert die den männllichen Phänotypus.
Die Müllergänge bilden beim weiblichen Embryo Tuben, Uterus, obere Vagina, die Wolffgänge beim männlichen Embryo bilden Ductus deferens, Nebenhoden, Samenbläschen. Der Sinus urogenitalis bildet im Weiblichen Vagina, paraurethrale Drüsen, Klitoris, kleine Schamlippen und große Schamlippen. Bei Mann entsteht Prostata, Corpora cavernosa und Glans und das Skrotum. Die Kloakenfalten entstehen in der 3. SSW als Verdichtung des Mesenchyms unter dem Oberflächenepithel, welches aus dem Primitivstreifen stammt und von der Kloakenmembran her einwandert. Sie vereinigen sich vor der Kloakenmembran und bilden den Genitalhöcker. Lateral entstehen zwei Genitalwülste (Skrotalwülste/Labia majora). Die äußeren Veränderungen korrespondieren mit der inneren Ausbildung des urorektalen Septums, welches die Kloake in einen ventralen Sinus urogenitalis und einem dorsalen Analkanal teilt. Die Allantois, die Ureteren, die Müller- und Wolffgänge münden dabei in den Sinus urogenitalis. Während der Teilung der Kloake teilt sich entsprechend die Kloakenmembran in die Urogenitalmembran und Analmembran. Die Urogenitalmembran liegt eingebunden zwischen Genitalhöcker ventral und den Genitalwülsten lateral. Mit dem Zusammenbruch der Urogenitalmembran kommt es zur Verbindung von Sinus urogenitalis und Amnionhöhle. In der 6. SSW besteht geschlechtsindifferentes Aussehen. Der männliche Phänotypus beginnt sich ab der 7. SSW zu differenzieren. Unter Einfluß von 5alpha-Dihydrotestosteron welches über die 5alpha-Reduktase aus Testosteron gebildet wird, kommt es beim Buben zur Ausbildung des Penis. Bleibt der Androgeneinfluß aus, kommt es beim undifferenzierten Embryo zur Differenzierung im weiblichen Sinne. Die Urethralfalten bilden dabei die Urethralgrube. Der Schluß der penilen Urethra erfolgt um die 12.SSW in der Mittellinie. Auch die Vorhaut beginnt sich aus umliegenden Mesenchym zu bilden. Die gesamte Urethra bildet sich durch dorsales Wachstum in den Genitalhöcker hinein und durch ventrales Wachstum und Fusion der Urethralfalten. Die distale Urethra wird um die 16.SSW aus einwandernden ektodermalen Epithelzellen gebildet und bildet die Urethralplatte bis in die Eichel. Der Schluß der der Urethralfalten erfolgt von proximal –vom Perineum her – nach distal. Die Vorstellung ist die, dass der Zeitpunkt der Schlussstörung die Höhe der Hypospadie determiniert: perineal, skrotal, penil oder ganz distal. Das Urothel der Urethra, genauso wie Blase, scheint endodermalen Ursprungs zu sein. Der Schluß liegt nahe, da das Urothel dem Sinus urogenitalis entspringt. Das Urothel des Ureters ist, das es dem Wolffgang enspringt, mesodermalen Ursprungs (Saxen, 1987). Die distale Urethra jedoch liegt genau am Übergang zwischen Endoderm und Ektoderm (Epithel der Glans), so dass noch Uneinigkeit über den Ursprung des Epithels der Urethralgrube herscht (Baskin).
Die zukünftige Vorhaut entwickelt sich links und rechts dorsal am frühen Penisschaft. Es handelt sich dabei um aktives mesenchymales Wachstum, bis die Eichel komplett umschieden ist. Dieses Wachstum ist vom Urethralfaltenschluss abhängig. Dies erklärt die sonderbare Vorhautkonfiguration, welche bei Hypospadien sehr häufig anzutreffen ist.
Die Penisschafthaut ist ektodermalen Ursprungs. Die Corpora cavernosa, das Corpus spongiosum und das Bindegewebe sind mesodermalen Ursprungs (Gosling 1983).
(Grafik aus: Yamada G, Satoh Y, Baskin LS, Cunha GR. Abstract Cellular and molecular mechanisms of development of the external genitalia. Differentiation. 2003 71:445-60)